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ヒト血液・免疫モデル

ヒト血液・免疫モデル作製法

  1. ヒト造血幹細胞を移植する方法
    骨髄抑制処置を施したマウスにヒト臍帯血由来CD34陽性細胞（hCD34+ HSC)を移入する方法

  2. ヒト末梢血を移植する方法
    未処置のマウスにヒト末梢血単核球（hPBMC）を移入する方法

    注）移入後は、ヒトT細胞の増加に比例して徐々にGVHDが発症します。
    GVHD発症を回避するためにNOG-MHC classI, II KO（NOG-ΔMHC）マウスも作製しています。

ヒト造血幹細胞移植モデル

ヒト造血幹細胞移植モデル

*NOGマウスでは、T、B細胞は効率良く分化するが、ミエロイド系細胞やNK細胞の分化が十分ではない。

次世代NOGマウスの開発

No. 次世代NOGマウス系統名 特徴 アプリケーション 論文
1
NOG-EXL
（NOG-hGM-CSF/hIL-3）
ヒトミエロイド細胞分化亢進
アレルギー
がん免疫
感染症研究
Ito R et al. J Immunol 2013
2
NOG-W41
ヒト細胞高生着性モデル
ヒト血液
免疫細胞関連研究
3
NOG-IL6
ヒトMDSC/TAM 分化亢進
がん免疫研究
Hanazawa A et al. Front Immunol 2018
4
NOG-IL2
NK細胞分化亢進
（CD34+ HSC由来）
がん免疫研究
Katano I et al. J Immunol 2015
Hanrik J et al. Nat Commun 2017
5
NOG-IL15
NK細胞分化亢進
がん免疫研究
Katano I et al. Sci Rep. 2017

ヒト造血幹細胞移植プロトコール

骨髄抑制処置

6〜12週齢のNOGマウスへ放射線照射 （＜2.5 Gy）
またはブスルファン（30-40 mg/kg, ip）処置

造血幹細胞移植

5x104個のヒト臍帯血由来CD34陽性細胞（hCD34+ HSC）を静脈より移入

ヒト血液細胞分化

hCD34+ HSC移入後
1ヶ月以降>>> ヒト単球・B細胞分化
3ヶ月以降>>> ヒトT細胞分化

ヒト造血幹細胞移植プロトコール

NOGマウスの血中ではヒトCD45+細胞が良く生着し、CD3+ T細胞・CD19+ B細胞の分化も認められます。

ヒト細胞キメラ率データ

ヒト白血球の割合

ヒト赤血球の割合

X線照射量によるヒトCD45+細胞の生着率の違い

1.5Gyまたは2Gy照射することで、ヒト細胞の生着率が高まり、長期間維持されます。

ヒト血液細胞の割合

ヒト血液細胞の割合

hCD34+ HSC移入後のヒト白血球分化率の推移

hCD34+ HSC移入後早期ではCD19+ B細胞が優位に分化しています。12週以降CD3+ T細胞が分化し始め、20週以降で同率あるいは逆転します。

キメラ率のロット差

キメラ率のロット差

hCD34+ HSCロットごとのヒトCD45+細胞生着率

キメラ率はhCD34+ HSCロット間で顕著に異なります。ヒト化の目安は、総白血球（マウスCD45+細胞 + ヒトCD45+細胞）中のヒトCD45+細胞の割合を25％以上としています。

NOG-EXL（NOG-hGM-CSF/hIL-3）マウス

ヒトミエロイド系細胞の分化亢進

hCD34+ HSC移入後20週時の脾臓中ヒトマクロファージ数および顆粒球数

NOGマウスに比べてNOG-EXLマウスではヒトマクロファージおよび顆粒球が優位に分化します。

末梢血中のヒト細胞のプロファイル

NOG-EXLマウスの方が多様な白血球分化を示します

末梢血中のヒト細胞のプロファイル
  • アレルギーモデル
  • 感染症モデル
  • 担がんモデル（特に血液がん）に有用

NOG-EXLマウスヒト化後の副作用

造血幹細胞移入後16週頃から貧血を発症する

NOG-EXLの貧血症状

NOG-EXLの貧血症状

hCD34+ HSC移入後16週頃からヘマトクリットの顕著な低下が認められます。

分化したヒトマクロファージが肝臓にてマウス赤血球を貪食していることに起因すると考えられています。

文献集

  1. Bovine β-lactoglobulin-induced passive systemic anaphylaxis model using humanized NOG hIL-3/hGM-CSF transgenic mice.
    Ito R et al. Int Immunol. 2020 Oct 7:dxaa067.
  2. Efficacy of the Novel Tubulin Polymerization Inhibitor PTC-028 for Myelodysplastic Syndrome.
    Zhong C et al. Cancer Sci. 2020 Oct 9.
  3. The Tumor Milieu Promotes Functional Human Tumor-Resident Plasmacytoid Dendritic Cells in Humanized Mouse Models.
    Maser IP et al. Front Immunol. 2020 Sep 8;11:2082.
  4. Establishment of Humanized Mice from Peripheral Blood Mononuclear Cells or Cord Blood CD34+ Hematopoietic Stem Cells for Immune-Oncology Studies Evaluating New Therapeutic Agents.
    Verma B et al. Curr Protoc Pharmacol. 2020 Jun;89(1):e77.
  5. BLT-Immune Humanized Mice as a Model for Nivolumab-Induced Immune-Mediated Adverse Events: Comparison of the NOG and NOG-EXL Strains.
    Weaver JL et al. Toxicol Sci. 2019 May 1;169(1):194-208.
  6. HIV Replication in Humanized IL-3/GM-CSF-Transgenic NOG Mice.
    Perdomo-Celis F et al. Pathogens. 2019 Mar 12;8(1):33.
  7. A novel in vivo model for predicting myelotoxicity of chemotherapeutic agents using IL-3/GM-CSF transgenic humanized mice.
    Ito R et al. Toxicol Lett. 2017 Nov 5;281:152-157.
  8. A humanized mouse model to study asthmatic airway inflammation via the human IL-33/IL-13 axis.
    Ito R et al. JCI Insight. 2018 Nov 2;3(21):e121580.
  9. Establishment of a human allergy model using human IL-3/GM-CSF-transgenic NOG mice.
    Ito R et al. J Immunol. 2013 Sep 15;191(6):2890-9.

NOG-W41（NOGW）マウス ---ヒト細胞高生着性モデル

NOGWマウス

NOGWマウスは、放射線処置をせずにhCD45+細胞の高い生着率が認められました。このことから、移植細胞数を減らしたり、生着し難い細胞分画のホスト動物として様々な移植研究への応用が期待されています。

hCD45+ cells
代表的な実験動物

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